近日，来自温州大学生命科学研究院金立波课题组在Life Sciences杂志上发表题为” Advances in FGFs for diabetes care applications”的综述（2022 Sep 28;310:121015），温州大学药学专业在读研究生刘银爱为本文的第一作者，陈倩倩、李瑶琪、毕柳柳为本文的共同一作，金立波博士、彭仁义博士、章惺惺博士为本文的共同通讯作者，合作单位包括温州大学生命科学研究院、温州医科大学附属第一医院。

糖尿病是一种典型、常见的慢性代谢疾病，主要由遗传因素、环境因素和饮食等多种致病因素导致，分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中90%为2型糖尿病。根据国际糖尿病联合会(IDF)的数据，在2021年，全球糖尿病患者人数达到5.37亿，预计到2045年，这一数字将超过7.83亿，其中约10%患有足溃疡、难治伤口或其他并发症，每年糖尿病的死亡率、发病率和相关的卫生保健支出将逐年攀升。

研究发现：一些成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors, FGFs)可以安全有效地降低高血糖以及高血脂。FGFs参与重要的病理生理过程，如血管生成、伤口愈合、胚胎发育和内分泌调节等，人类FGFs家族有 22个家族成员，其中的FGF1、FGF19、FGF21以及FGF23等在糖尿病病理中具有显著的代谢调节作用，将有可能开发为治疗糖尿病及其并发症的新药。

FGF1 参与脂肪细胞形态和代谢、糖代谢及胰岛素抵抗的调节，FGF1 具有刺激胰岛β细胞释放胰岛素并作为胰岛素增敏剂发挥降糖的作用，并且提高糖尿病靶器官中FGF1的抗炎作用，阻止靶器官发生氧化应激及细胞凋亡。

FGF19 主要表达于小肠的回肠细胞中，通过血液循环至肝脏后发挥其主要功能。FGF19依赖于β-Klotho与其受体FGFR4结合而发挥作用，FGF19与FGFR4-β-Klotho复合物的结合激活细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)以及其他下游激酶，进而发挥调节胆汁酸合成、提高能量代谢、减轻体质量、改善血糖等重要的代谢作用。

FGF21 主要在肝脏和胰腺中表达，同时来源于骨骼肌和脂肪组织等部位，与FGF19相似依赖于β-klotho作为特定的辅助因子和FGF受体发挥作用。

此外，与糖尿病病理相关的还有FGF23，FGF23被认为是与血糖水平和胰岛素抵抗水平呈正相关，FGF23升高将促进糖尿病并发症发作。在2型糖尿病患者中，更高的循环FGF23水平与全因死亡率和心血管死亡率的风险增加相关，FGF23 减少策略是未来治疗2型糖尿病的一个方向。

最早进入临床开发的是基于 FGF21的变体 LY2405319 (LY)，旨在改善FGF21的生物药学特性，这为开发FGF类似物分子的药物开发奠定了基础。

迄今为止，FGF的类似物开发已经取得了一定的进展，例如，NGM282，NGM313，BMS-986036、Fc-FGF21-RGE等已经被证明在啮齿类动物中具有降低血糖，改善糖尿病的作用。但是，在临床研究的效果却差强人意，这表明FGF类似物能够真正应用于临床还需要时间的累积并不断的探索其生物学特性。

参考文献：

Liu Y, Chen Q, Li Y, Bi L, He Z, Shao C, Jin L, Peng R, Zhang X. Advances in FGFs for diabetes care applications. Life Sci. 2022 Sep 28;310:121015. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121015. Epub ahead of print. PMID: 36179818.

Affiliations:

1、 Institute of Life Sciences & Biomedicine Collaborative Innovation Center of Zhejiang Province, College of Life and Environmental Science, Wenzhou University, Wenzhou 325035, China.

2、 Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China.

3、 Department of Hepatopancreatobiliary Surgery, Lishui Central Hospital, The Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui Hospital of Zhejiang University, Lishui 323000, China.

4、 Institute of Life Sciences & Biomedicine Collaborative Innovation Center of Zhejiang Province, College of Life and Environmental Science, Wenzhou University, Wenzhou 325035, China. Electronic address: 20160121@wzu.edu.cn.

5、 Institute of Life Sciences & Biomedicine Collaborative Innovation Center of Zhejiang Province, College of Life and Environmental Science, Wenzhou University, Wenzhou 325035, China. Electronic address: 20170032@wzu.edu.cn.

6、 Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China. Electronic address: Zhangxingxing@wzhospital.cn.

     原文链接：https://doi.org/doi: 10.1016/j.lfs.2022.121015